카드뮴은 인체에 대해 독성을 나타내는 대표적인 중금속으로 산업장에서의 광범위한 이용 및 환경오 염의 심화로 인한 노출 증가와 식품 또는 흡연을 통 한 생체내 유입의 증가는 인체의 만성적인 노출을 유발하고 있어 중금속에 대한 독성학 연구의 주요 대상이 되고 있다(Goyer, 1996). 카드뮴은 일반적으로 신기능장해, 간조직손상, 골 연화증을 유발하며, 저농도의 카드뮴에 장기간 노출 시킨 실험동물에서 고환조직손상, 생식독작용 및 발 암작용이 있는 것으로 알려져 있다. 카드뮴 독성에 관한 초기 연구는 카드뮴에 급성 및 만성으로 노출 되었을 때 표적장기인 신장과 간장 및 고환 등의 조 직이나 세포에서의 카드뮴 축적, 카드뮴 유입과정 및 유입된 카드뮴의 세포내 대사과정에 참여하는 여 러 효소와의 상호작용 등에 집중되어 왔다(Cherian 등, 1978; Eaton 등, 1980; Dudley 등, 1982; Agarwal, 1988; Goyer, 1996). 그간의 연구들은 주 로 카드뮴이 과산화 연쇄반응(peroxidative chain reaction)을 자극하여 지질과산화(lipid peroxidation)를 촉진하고 이로 인해 활성산소종(reactive oxygen species)이 활성화되어 세포독성을 유발하는 것으로 보고하고 있다(Fukuno 등, 1984; Halliwell 과 Gutteridge, 1985; Oteiza, 1999). 한편, 카드뮴을 비롯한 중금속의 인체에 미치는 영 향 및 독성기전을 밝히기 위한 연구들은 여러 분야에 서 활발히 진행되고 있는데, 최근에는 중금속의 급∙ 만성 세포독성기전과 발암작용에 있어 endonuclease를 활성화이거나 활성산소종(reactive oxygen species)과 같은 reactive-free radical을 생성하거 나(Nath 등, 1996; Hultberg와 Andersson, 1998) 세포신호전달체계를 경유하는 세포고사 (apoptosis)가 중요한 역할을 담당한다는 여러 연구 결과들 (Lohmann과 Beyersmann, 1993; Azzouri 등, 1994; Shenker 등, 1997; Habeebu 등, 1998; Hirata 등, 1998)이 보고되고 있다. 그 러나 이러한 여러 연구보고에도 불구하고 카드뮴의 정확한 독성기전은 아직 밝혀지지 않고 있다. 세포고사는 외부적 환경의 변화에 급격히 일어나 는 수동적 죽음인 괴사(necrosis)와는 달리 세포내 부에 존재하는 계획된 죽음의 프로그램이 신호에 의 해 개시된 세포에서 여러 유전자들이 발현됨으로써 일어나는 능동적인 죽음이다. 세포고사는 괴사와는 다른 독특한 형태와 생화학적인 특징을 동반하는 유 전자 활성에 의하여 조절받는 생리과정이다(Wyllie, 1980; Cohen, 1993). 세포괴사가 세포의 심각한 상해로 세포막의 파괴, 세포의 팽창(swelling), 용 해(lysis)를 동반하는 반면에 세포고사는 빠른 세포 탈수현상에 의한 세포의 수축, 세포막의 수포화 현 상(blebbing), 세포질내의 칼슘(calcium) 농도의 증가, chromatin의 응축, endonuclease의 활성화 에 의한 DNA의 사다리 모양의 분절 형성, transglutaminase의 활성화 및 핵의 절단과 아포토틱 소 체(apoptotic body)의 형성을 동반한다(Cohen, 1993; Klaus와 Davide, 1998). 한편, 세포고사가 발현되기까지는 세포내부의 복잡 한 신호전달과정을 거치게 되는 데(Wyllie, 1980; Searle 등, 1982; Cohen, 1993; Klaus와 Davide, 1998) 이것은 종양치사인자(tumor necrosis factor)에 의한 세포사멸 연구와 함께 일부 신호 전달기전이 밝혀지면서 시작되었다(Amer 등, 1996; Daniel 등, 1996). 그간의 연구들에서 세포고사의 과정에는 caspase계 cysteine proteases(caspase family cysteine proteases)나 MAP kinase (mitogen activated protein kinase)와의 관련성 이 제시되고 있으며(Blenis, 1993; Xia 등, 1995; Alnemri 등, 1996; Enari 등, 1996; Klaus와 Davide, 1998), 또한 AP-1(activator protein-1), NF-κB와 같은 조기 반응 유전자 (early immediate gene)등의 전사인자(transcriptional factor)와 많은 관련이 있음이 알려져 있다. 따라서 이러한 인 자들의 활성화 여부 및 양상을 관찰한다면 정확한 세 포고사 유도기전을 파악하는 데 중요한 자료를 얻을 수 있을 것이다. 카드뮴의 세포고사 유도에 대한 그간의 연구들은 드 물며 이에 대한 정보 역시 매우 제한적이다(Corcoran 등, 1994). 현재까지의 in vivo, in vitro 연구는 조 직 또는 세포가 중금속에 노출시 폭로량 및 시간적 변이에 따라 고사 또는 괴사를 일으키는 것으로 알 려져 있으나, 그 유도기전에 대해서는 확실히 밝혀 진 바 없다(Beyersmann과 Hechtenberg, 1997; Wang과 Templeton, 1998). 따라서 본 연구에서 2 대한산업의학회지 제 14 권 제 1 호 2002년 는 acute promyelocytic leukemia에서 기원한 HL-60 세포를 이용하여 카드뮴에 의한 세포의 형태 학적∙생화학적인 변화를 관찰함으로써 카드뮴이 세 포고사 유도에 미치는 영향을 알아보고, 항산화 물 질(antioxidants)이 세포고사 과정에 미치는 영향을 살펴보고 caspase cysteine protease, c-Jun N-terminal kinase(JNK) 및 전사인자(transcriptional activator)인 AP-1과 NF-κB의 활성여부를 규명함 으로써 카드뮴의 세포고사 및 유도기전 연구를 위한 기초자료를 제공하고자 한다.